Als John F. Kennedy im Januar 1961 sein Amt als 35. Präsident der Vereinigten Staaten von Amerika antritt, wird Jacqueline ›Jackie‹ Kennedy (Natalie Portman) zur First Lady. In ihrer Funktion als Präsidentengattin avanciert Jackie Kennedy schon bald zu einem Idol für eine ganze Generation. Mit Ihrer Schönheit und Eleganz verwandelt sie das Weiße Haus in einen Ort des Glamours und wird bald zu einer lebenden Legende. Doch der wahrgewordene Traum findet am 22. November 1963 ein jähes Ende, als John F. Kennedy in Dallas während einer Fahrt durch die Stadt erschossen wird. Jackie muss den Tod ihres Mannes hautnah miterleben. In ihrer tiefen Trauer kämpft sie um das Wohl ihrer Kinder und um die Rettung des Vermächtnisses ihres Mannes.

Das Biopic und Politdrama des chilenischen Regisseurs Pablo Larraín (NERUDA, GLORIA, NO!) konzentriert sich vor allem auf ein Interview mit Jackie Kennedy im Time Magazine, das nur eine Woche nach der Ermordung von John F. Kennedy in Hyannis Port, dem Sommersitz der Familie, stattfand.