Miles Morales ist kein Teenager wie jeder andere: Seit er von einer mysteriösen Spinne gebissen wurde, verfügt er über übermenschliche Kräfte, einen Spinnensinn, der ihn vor Gefahren warnt, und kann an Wänden hochkrabbeln. Seine Fähigkeiten ähneln also denen von Peter Parker alias Spider-Man, auf den Miles kurz nach dem Spinnenbiss zufällig trifft. Doch Spider-Man stirbt beim Kampf gegen den Green Goblin und den Kingpin und dem mächtigen Gangsterboss gelingt es, ein Portal in verschiedene Paralleldimensionen zu öffnen. Als Miles einige Zeit später auf einen anderen Spider-Man trifft, ist er verständlicherweise hochgradig verwirrt. Doch Peter B. Parker stammt aus einer Parallelwelt, von einer anderen Erde, und muss schnellstens dorthin zurückkehren. Er nimmt Miles unter seine Fittiche und hilft ihm dabei, seine Fähigkeiten zu verbessern. Und wie sich herausstellt, gibt es noch andere in Miles' Dimension gestrandete Spinnenmenschen, darunter Gwen Stacy alias Spider-Gwen, Spider-Man Noir und Spider-Ham...